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              王晓东實驗室发现两条哺乳动物细胞负调控细胞程序性坏死的通路

              發布時間:2019/06/06

              2019528日,我所王晓东實驗室在《Science Signaling》雜志在線發表題爲“Flotillin-mediated endocytosis and ALIX–syntenin-1–mediated exocytosis protect the cell membrane from damage caused by necroptosis”的封面文章。文章報道了哺乳類動物細胞程序性壞死過程中的兩個負調節步驟。

              细胞程序性坏死是哺乳类动物细胞特有的一种细胞死亡现象。在过去十年里,作为實驗室主要研究方向,王晓东實驗室发现了程序性的细胞坏死主要的信号传导和执行分子—RIP3蛋白激酶和它的底物MLKL。他們發現MLKLRIP3在特異位點磷酸化以後,會從細胞質轉到細胞膜從而造成細胞膜的破壞而引起細胞壞死。但是在某些組織中,磷酸化的MLKL可以在細胞膜上出現,但細胞卻並沒有死亡。


              (1Flotillin介導的內吞和ESCRT介導的外泌體通過移除細胞膜結合磷酸化MLKL蛋白修複細胞壞死導致的細胞膜損傷)

              从这个现象出发,王晓东實驗室研究了MLKL在被壞死信號誘導上膜後發生了什麽。這個研究曆經了數年的曲折,在樊炜亮博士的帶領下,一個修複MLKL損壞膜結構的複雜膜轉運系統被發現了。原來MLKL上膜以後,會通過和Flotillin-1/2蛋白複合物的結合被帶到特殊的膜結構區域脂筏(Lipid Rafts)上。然後Flotillin-1/2會攜帶MLKL進行內吞(endocytosis)。內吞小泡(endosome)接著和溶酶體(lysosome)融合並降解已被激活的MLKL,從而滅活壞死信號。除此之外,激活的MLKL還會和ALIX syntenin-1蛋白結合而被內體轉運分選系統(ESCRT)以外泌體(exosome)的形式分泌到細胞外。這兩個MLKL負調節系統獨立運作,在不同的細胞系中被不同側重的利用。壞死誘導的MLKL激活必須克服這兩種負向調節機制才能最終破壞細胞膜屏障而使細胞死亡。

              (圖2:阿爾茲海默病人海馬回區神經堆積顯著超出同齡其他病人的p-MLKL信號,指示細胞程序性壞死同神經退行性疾病的聯系)

              這個工作還發現Flotillin-1在與MLKL的結合區域存在人群間的多態性(polymorphism)。某些形態會使Flotillin-1介導的MLKL修複失活。這個通路可能在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)的發病過程中非常关键。文章報道在和北京大學基礎醫學部/華盛頓大學醫學院神經病理專家王華和章京教授的合作研究發現,在阿爾茨海默病人屍檢腦片的主導記憶的海馬回區域,有大量的,超出同齡非阿爾茨海默病死亡病人的FlotillinMLKL的激活信號。這個發現爲通過抑制MLKL功能來治療阿爾茨海默病提供了進一步的依據。

              本文第一作者是王晓东實驗室博士后樊炜亮,该论文的其他作者包括王晓东實驗室的郭佳博士,高北辰(原技术员,现为PTN博士研究生),张文彬(博士研究生),凌柳聪(技术员),徐涛(技术员),潘辰杰博士(现为哈佛大学医学院博士后),李琳,陈涉博士,北京大学基础医学部章京博士和王华。王晓东为本文通讯作者。这个工作得到了仁信彩票蛋白质中心李琳和陈涉,影像中心的孙越和占成以及电镜中心的姜招娣的大力支持。研究經費來自國家973課題(20010CB835400)。樊炜亮博士在研究期間曾獲安進中國博士後獎金支持。


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